三月改宋元交战前线的荆湖、淮西二行枢密院为二行中书省。伯颜和史天泽并拜为左丞相同领荆湖省事。不久根据史天泽的建议为统一号令淮西行省仍改为行院史天泽本人也因年迈体病辞职北还。遂专任伯颜“领河南等路行中书省所属并听节制”统一指挥除四川、淮东方面而外的征宋元军1。七月陛辞出征之际世祖面嘱伯颜以宋初平江南的大将曹彬为范例勿滥杀以争取宋人民心。
九月伯颜抵襄阳与前方将帅阿术、阿里海牙会合。按照蒙古的作战惯例元军分三道并进命“招讨使翟某（文彬）以兵一万由西石路老鸦山趣荆南府唆都以兵一万由东路枣阳掠司空山”2目的都在于分散宋军的注意力策应和配合主力作战。伯颜本人与阿术等统率包括步、骑、炮兵和水师的二十万大军沿汉水向东南方向推进。
元军趋汉江中下游的郢州（今钟祥）途遇大雨水潦行军艰难。伯颜命一骑前导“麾诸军毕济”。军抵郢州宋人在此夹汉水构筑新旧二城“恃江为固而兵精食足”江中又“横铁绳锁战舰”阻扼舟师往来。元军派兵袭城为宋守将张世杰所却。这时伯颜获悉下流黄家湾堡附有溪道藤湖至江仅数里可拖船入湖再转入汉江。伯颜深知用兵缓急元军此次出师旨在灭宋不在于一城一地的得失既然郢州非旦夕可下为节省时间抓住时机他毅然决定舍郢不攻派兵直取黄家湾堡“破竹席地”（地上铺竹片以拖船荡舟由藤湖入江）成功地越过了入宋的第一道屏障。郢州宋军出兵来追伯颜亲自殿后手杀宋将挥师击溃了追兵。
十月元军路经沙洋、新城。宋军守将王虎臣、边居谊等进行了顽强抵1《元史》卷一二七《伯颜传》；刘敏中：《伯颜庙碑》《中庵集》卷一。下引文出《元史·伯颜传》者不再注明。
1《元史》卷一二七《伯颜传》。按：淮东元军时由博罗欢统率、节度。参见《元史》卷一二一《博罗欢》传。
2引文出自《元文类》卷四一《经世大典·征伐·平宋君》。按：招讨使翟某明张溥《宋史纪事本末》以为翟文彬此处从之。
抗。伯颜督军动强攻连克两城继续深入宋境。十一月宋复州知州降元伯颜约束诸将不得入城扰民当月下旬军至蔡店伯颜往观汉口形势见对方军在沿江一带严密布防宋将夏贵领战舰万艘分据要害江北渡口阳逻堡城防坚固江面上也有宋游击军扼守中流。“伯颜大会亲将议渡江”。军将马福献计“回舟沦河口穿湖中从阳逻堡西沙芜口入大江”（《元史·阿术传》）。但沙芜口已有宋军精兵驻防。对此形势伯颜先围攻汉阳声言由汉口渡江吸引夏贵移兵来援。尔后“遣阿剌罕率骑兵倍道兼行击破沙芜堡”控制是处江口对阳逻堡实行警戒。与此同时大军自江开坝引船入沦河“径趋沙芜遂入大江”。元军以战舰数千艘泊于沦河口数十万步骑屯驻于江北。“旌旗弥望”“宋人夺气”1。
阳逻大捷和丁家洲之役是时诸将要求从沙芜口渡江夺取南岸的宋军战船。伯颜未允命修攻具进夺江北要隘阳逻堡。守堡宋军“戮力死战”元军连攻三日不克战事呈胶着状态。伯颜同其最信任的副手阿术密商俩人不谋而合决定趁阳逻堡鏖战之机“泛舟直趋上流为捣虚之计”。计议停当伯颜遣阿里海牙督张弘范等攻武矶堡以吸引宋人的注意力同时以阿术率晏彻儿等溯流西上四十里对青山矶而泊阿术一军趁雪夜飞渡天堑抢占屏障南岸的沙洲架起浮桥“成列而渡”伯颜接报大喜急挥师攻克了阳逻堡。阿里海牙指挥的舟师也与宋将夏贵的水军大战江中宋军大溃1。是役宋军数十万众死伤几尽。更重要的是江防的突破意味着南宋失去了一道天然屏障沿江为之震动使其后的数十座城池不战而落入元军之手。
阳逻大捷之后伯颜采纳了副手阿术的建策决定先取附近的鄂、汉“以策万全”巩固所得的战果然后再向大江下游的蕲、黄等地展。元军兵临鄂州纵火烧毁了宋军的数千艘战船一时火光冲天鄂州、汉阳、德阳的南宋守官为元军的声威所吓倒“皆以城降”。伯颜安排了新附诸城的军民事务就地充实了军饷留右丞阿里海牙将兵四万镇守鄂州以进一步规取荆湖未下之地自己则与阿术率主力沿长江“水6东下”。
从占领鄂州截至至元十二年二月元军沿途一帆风顺未遇任何抵抗兵不血刃地进占长江下游的池州。沿江所过州郡黄州、蕲州、江州、南康、安庆等城相继迎降。
为挽救覆亡命运南宋朝廷派其丞相贾似道都督诸路军马十三万战船二千五百艘横亘江中摆出决战的架势在芜湖一带布防企图阻止元军继续东进。贾似道先遣使致书于伯颜重施故伎愿“约贡岁币”以换取元军退师北还。伯颜断然拒绝了宋方的请求并责贾似道前来面议。
和谈未成宋元两军在丁家洲一线（今铜陵附近）遭遇爆激战。伯颜“命左右翼万户率骑兵夹江而进”“两岸树炮击其中坚”。水师则在阿术带领下顺流直冲敌阵。面对排山倒海的进攻宋军在气势上已被压倒主1见《元史》卷一二七《伯颜传》、卷一二八《阿术传》、卷一二九《阿拉罕传》《经世大典·平宋录》。1见《元史》卷八《世祖纪》五及伯颜、阿术传；元明善：《伯颜勋德碑》。按：本节中“伯颜遣阿里海牙督张弘范等攻武矶堡以吸引宋人的注意力”一句系照《世祖纪》、《阿里海牙传》、《张弘范传》所载记述。伯颜本传系武矶堡为阳逻堡。
将夏贵先遁惊呼：“彼众我寡势不支矣。”贾似道闻之仓皇失措“急回棹走”。元军在伯颜指挥下乘胜追杀百五十里。宋军溺死无算“水为之赤”其他如战船、军资器杖、图籍印符也尽为元军所获。此战同阳逻之战一样重创了宋军主力南宋由此基本上失去了还手的能力同时也奠定了元灭宋的基础为元军直下临安扫清了道路。
兵下临安丁家洲之役后慑于元军声势江东、淮西的南宋诸郡太平、无为、镇巢、和州、溧阳、镇江、江阴、宁国等地的守官非逃即降。元军除分兵向江西掠地外主力则由伯颜统率以董文炳为前锋长驱直下顺利开进长江下游重镇建康（今南京）。
三月国信使廉希贤南下传旨“令诸将各守营垒毋得妄有侵掠”。
伯颜受命以行中书省驻节建康对部署作了一些调整以原淮西行枢密院的阿塔海、董文炳驻守镇江阿术则分兵北上攻扬州为下一步行动预作准备。是时江东时疫流行居民乏食。伯颜下令“开仓赈饥医起病”安定了社会民心。
四月世祖以“时暑方炽不利行师”命元军暂停进攻“俟秋再举”。伯颜则认为“宋人之据江海如兽保险今已扼其吭少纵之则逸而逝矣”。奏上许伯颜相机行事。但事实上元军还是放慢了进攻步骤作战重点暂时移到其他地区。
五月伯颜北上述职路过镇江时召集诸将计事；抵上都晋见世祖“面论形势”说服他准许元军继续对临安实行进攻。
八月伯颜进阶为中书右丞相后携招降宋室书南还调淮东都元帅孛鲁欢部元军“溯淮而进”。九月伯颜指挥淮东元军攻打淮安城拔其南堡。十月元军围扬州伯颜召诸将“指授方略”部署孛鲁欢（或博罗欢）等守湾头城堡。同月抵镇江罢行枢密院以阿塔海、董文炳同署行省事。显然元军这一阶段的行动着重于长江以北目的在于剪除淮东地区宋军对元军侧翼的危胁。
十一月元军恢复了对临安的攻势。伯颜决策分三道进兵最后会师于临安。其右路军由参知政事阿剌罕率步骑自建康出溧水、广德一线取独松关从西面掩击临安切断宋室逃往内地的道路；左路则由参知政事董文炳领舟师自江阴出长江口循海岸线入杭州湾堵截宋室从海道逃亡的路线；伯颜与右丞阿塔海节制诸军由中道的常州、平江（今苏州）、嘉兴一线直捣临安。
伯颜及其率领的中路军出后先抵常州。该城原已降元后又反正归宋推举姚訔为城守坚决抵抗元军的进攻。伯颜招降不成乃亲自督战攻城。宋军两次来援均被击败常州坚守两日而失守元军屠其城。此后元军在无锡、平江、嘉兴、湖州等地再未遇到有效抵抗。
十二月伯颜率师抵无锡遇宋使柳岳来见。柳以宋度宗去世不久“自古礼不伐丧”为由乞求元军退兵表示愿年年进奉修好。伯颜声称元军征杀是为宋长期拘留元使郝经而兴师问罪加之本年宋将又半道杀害元使廉希贤。如欲元军停兵不进除非宋廷纳土出降。完全封死了宋人苟安求存的侥幸之心。及伯颜师抵平江宋廷再次派尚书夏士林等前来乞和表示只要元军为宋廷留一条生路宋帝愿尊元帝为伯父“世修子侄之礼”。且岁贡银二十五万两、帛二十五万匹。伯颜毫不理会只是遣人将宋使逐回临安促降。十三年正月元军进至临安近郊皋亭山南宋皇室不得不遣临安知府与宗室奉传国玺及降表至伯颜军前请降。是时宋室谢太后及幼主赵尚留在临安宫中而宰臣陈宜中、张世杰等拥宋主兄弟益王赵、广王（后封卫王）下逃亡。伯颜急遣阿剌罕、董文炳等据守要津防止宋室再逃另派一支劲旅追捕益、广二王但追之不及而返。
伯颜对南宋皇室的投降事宜作了妥善安排。为维持临安正常的社会秩序他将大军驻扎于临近的湖州严禁军士入城扰民仅遣原宋降将持黄榜抚谕临安内外军民使之“安堵如故”。他带左右亲随巡视临安观察形势尔后派兵“分屯要害”保护宋室的宫庭、山陵。他命要员入城籍军民钱谷之数阅实仓库收诰命、符印罢宋官府改编三衙诸司宋军同时派遣新附降官分赴湖广、四川招谕未下州郡。整个受降交接过程井然有序避免了改朝换代之际常有的毁灭和破坏。
二月宋少帝率文武百官朝北拜交降表。三月伯颜正式入临安籍没宋室的礼祭器、册宝、仪仗、图书；留阿剌罕、董文炳治行省事继续经略闽、广自己则押解宋室君臣北上入觐。
出镇北境讨伐叛王平宋还都后世祖对其信赖更重曾面谕太子真金“伯颜才兼将相忠于所事不可以常人遇之”。因此当宋亡之后北方诸王不时作乱威胁到元朝安全时伯颜又肩负起镇守北疆的重任。至元十四年漠北迭传边警急报诸王昔里吉劫北平王那木罕、右丞相安童“胁宗王以叛”。忽必烈命伯颜统兵北征坐镇和林都督诸路军平乱。是秋伯颜率所部与叛军遇于斡鲁欢河（今鄂尔浑河）。两军隔水相持竟日伯颜令部下“牧马具食”以迷惑对方敌军果中计懈怠。伯颜掩其不备分军为二迂回包抄大破敌军。昔里吉由此一蹶不振。
十八年燕王真金领父旨巡抚北疆伯颜被指派随行日与太子“论天下事”以备顾问。真金也对其尊礼有加事实上伯颜是以其丰富的治军经验辅弼太子在实践中历练才干。
二十二年诸王海都与都哇联兵反叛西北边陲的别失八里与火州频频告急。伯颜再度受命取代失职的宗王阿只吉统帅西北边军。他的到来一度稳定了边防形势解除了都哇对火州的围困并恢复了屯田尽可能以当地资源来保障军需供给。次年伯颜指挥元军进军别失八里在洪水山击败叛军但因“追击浸远”后援不至而败绩。
二十四年春东道诸王乃颜将叛伯颜曾衔命深入其地探察。乃颜假意设宴款待阴谋伺机拘捕。伯颜察觉以智脱身。归来后又伴随忽必烈亲征乃颜。他所推荐挑选的汉军李庭、董士选部担当护驾宿卫在征战中“以汉法战”力却叛军。
乃颜虽灭海都对北疆的威胁却长期不能解除。二十六年伯颜以中书右丞相兼知枢密院事的双重头衔出镇和林。二十九年宗王明里铁木儿入寇。伯颜奉命进讨遇敌于阿撒忽秃岭。敌方居高临下飞矢如雨众军畏战不前。伯颜率先冲锋陷阵带动部属大破敌兵。次日他又乘锐追击歼敌数千。对待战俘他力戒祭旗的陋习并致函明里铁木儿促其感悟来归。伯颜久戍北土与海都周旋而未能彻底殄灭朝中便有人进谗说他作战因循保守“无尽寸之获者”甚至怀疑他与海都通好。终于使伯颜被撤换由御史大夫玉昔帖木儿代行其职。临近交接时适逢海都又来进犯伯颜不因被谗而放弃职守他深知海都“邀之即遁”的习性决定诱其深入以便一鼓擒敌。所以交战后并不急于迎击而是一连七天“且战且却”。诸将不解其深意执意还军迎战。伯颜因已被解职难以约束部众只得任其改变战法结果又使海都逃脱。
南归前当时抚军巡边的皇孙铁穆耳特意向伯颜征询驭兵之道。伯颜诫之以酒色当慎、恩威并济、营驻循旧三条建议。
至元三十年（1293）冬忽必烈病重不起召伯颜自大同还都。次年正月忽必烈逝世伯颜遇