。马林一行早在92年春来华，他们认为正式成立中国的时机已经成熟，于7月下旬帮助召开了第一次全国代表大会。当时陈独秀在广州忙于教改，没有出席。但鉴于他的崇高威望和筹建党的工作中的作用，大会推举他为中央局书记。他于9月回沪。
陈独秀为首的中央满怀地开始有计划、有步骤地开展各项工作，工作重点是发动工人运动。中央成立了“劳动组合书记部”，各地设立分部，具体领导工运创办工人刊物，在工人区开办补习学校，组织工会，发动罢工等。陈独秀坐镇中央，指导全国工运。除了及时发出中央文件之外，他从92年月到翌年5月，发表了十多篇专门论述工运的文章，指明工运的主要对象和最终目的，解释工人阶级对各党派应取的不同态度及对招牌工会的斗争策略，克服工人群众中的帮派观念等，从而使中国工人阶级迅速成熟起来，很快掀起全国第一次工人运动。
但是，由于当时陈独秀和党中央一心想直接照搬俄国十月革命模式，进行社会主义革命，所以把资产阶级当作革命对象，也不把国民党等资产阶级民主派放在眼里，而广大农民又尚未发动，因此工人阶级在城市里实际上陷于孤军作战的境地。923年二七惨案开始，中外反动派联合镇压工人后，工运很快转入低潮。革命航船起锚后，面临着一个选择正确航道的问题。
列宁领导的共产国际首先提出了这个问题。922年月，共产国际在莫斯科召开了远东各国和民族革命团体第一次代表大会，明确指出中国等被压迫民族国家当前的革命是反对帝国主义和封建主义的民族民主革命。列宁在病中接见了参加大会的国共两党代表，希望两党合作，推进中国革命。接受列宁的思想，在7月举行的“二大”上，通过了陈独秀起草的“宣言”，明确了中国革命应分民主革命和社会主义革命两段进行的认识；制订了党的最高纲领和最低纲领，提出了反帝反军阀的口号和与国民党等民主派建立“民主主义联合战线”的方针。陈独秀在大会上被推选为中央委员会委员长。
然而，马林在考察国民党影响较大的南方并与孙中山交谈后认为，的力量还太小，只有通过国民党的组织和影响，才能迅速走出狭窄的知识分子小圈子，进入到工农群众中去，成为一个全国性的大党。孙中山也不答应党外联合的方针，只希望人加入国民党，以新鲜血液来挽救正在“死亡”的国民党。为此，马林向国际提出了员加入国民党以实现国共合作的建议。共产国际批准了他的建议，并作为决定派马林到中国执行。陈独秀为首的党中央和全国各区委，起先几乎一致反对加入国民党，认为两党的宗旨、性质、基础、政策“太不相容”，“倘加入该党，则在社会上信仰全失”。但是，在8月杭州召开的中央特别会议上，马林拿出共产国际训令后，陈独秀等表示服从，但要求孙中山取消打手模宣誓效忠等入党办法，并按民主原则改组国民党。孙接受了这些条件。于是陈独秀首先由孙中山主盟，加入国民党。
然后，陈独秀积极贯彻共产国际方针，撰写一系列文章，阐述国共合作的意义，并认真参加国民党的改组工作。923年月，三大正式通过了员以个人身份加入国民党的方针。在会上，他继续当选为中央委员长。翌年月，孙中山召开国民党一大，改组国民党，李大钊、林祖涵、谭平山、瞿秋白、等员参加，并当选为中央委员或中央候补委员，国共合作终于实现。
但从此陈独秀又走向另一极端——右倾并放弃革命领导权。他的思想明显受到马林抬高资产阶级国民党、贬低无产阶级观点的影响，认为中国资产阶级“比农民集中，比工人雄厚”；而且视民主革命为资产阶级为主导为基础的革命，应该由资产阶级领导，革命成功后，“在普通形势下，自然是资产阶级握得政权”；只有下一个社会主义革命才是“我们自己的革命”。现在既然必须经过资产阶级民主革命才能进到社会主义革命，那末我们就来当客卿、助手和苦力，先帮助国民党把当前的国民革命搞好，但我们工作的重点应放在准备下一个革命上。这种思想是当时全党的认识，并在二大文件中有所表现。瞿秋白和邓中夏等少数人曾发表文章，批判这种思想，强调无产阶级是国民革命的“领导者”，共产国际也派维经斯基及旅莫支部负责人之一彭述之回国，贯彻无产阶级领导权的精神，并写进了925年月召开的四大决议。陈独秀也表示接受这个精神，并被选为中央总书记兼组织部主任。但是，一是由于他思想上没有解决问题，二是（也是最主要的）在以后的实际工作中，从共产国际、苏共中央斯大林，到他们在中国的代表，都对国民党新右派蒋介石集团的活动采取退让政策，所以这个问题在大革命中始终没有解决好。
尽管如此，当时的形势是革命正走向，特别是四大通过了工、农、青、妇等一系列群众运动的决议，为党发动大规模的群众运动揭开了序幕，从2月开始，上海的党组织就在工厂中广泛发动罢工斗争。而历次罢工最高的指挥者是陈独秀，各个重要事项，如应否发动，什么条件，如何谈判，可否签字等，都是工运干部与他共同开会决定。同时，他还不断写文章进行宣传和指导。在日、英帝国主义先后制造枪杀中国工人、学生的血案后，终于爆发了以上海为中心、波及全国的轰轰烈烈的五卅反帝爱国运动。从运动开始到9月基本结束，陈独秀发表了篇文章指导运动论述运动的性质、任务和策略，揭露批判敌人的破坏阴谋，批评运动中出现的一些错误言论等，不仅有力地配合运动打击敌人，还有效地帮助群众提高觉悟，使他们朴素的仇外心理上升到对帝国主义侵略本性的认识。陈独秀亲自做总商会长虞洽卿的工作，倾听他对运动的意见，请他代筹部分经费，救济罢工工人。对大资产阶级在斗争中的动摇，陈独秀也多次在《热血日报》上发表不署名文章进行批评，还通过他的一个同乡的关系，把广东资本家霍守华从安徽找到上海，在总商会中加强工人学生群众要求的力量。
925年3月，孙中山病逝，国民党左、右派之间的斗争以及右派的活动激烈起来。老右派公开反对联俄、联共、扶助农工的政策，刺死了左派领袖廖仲恺，又在北京西山召开非法的“中央全会”，通过决议；以蒋介石、戴季陶为代表的新右派，因还要依靠苏联和的帮助，取代北洋军阀，不公开反苏，但也宣扬“共信不立”，竭力打击和限制的力量。92年3月和5月，蒋介石先后制造了“中山舰事件”和“党务整理案”，向发起严重挑衅，争夺革命的领导权。陈独秀原打算组织力量反击，但又从国民革命是资产阶级的革命的观念出发，提议退出国民党，被共产国际拒绝。共产国际和斯大林指示对老右派坚决反击，促使国民党将他们开除；但对新右派，则要利用他们反帝反北洋政府的“积极性”，采取退让的政策，满足他们的要求。于是，在国民党内的力量受到严重削弱。陈独秀在他的退出国民党的提议被否定后，更加消极，自觉地以“在野党”和“苦力”自居，推行“退而不出，办而不包”的政策。
92年7月，苏联急切盼望和大力的广东国民革命军北伐开始。但是，陈独秀主持党中央通过了反对北伐的决议。他从以往孙中山及西南军阀多次北伐的历史经验出发，断言这次北伐也是“军人政客争权夺利的军事投机”，没有革命的意义；而且，“北伐军能否打到武汉大有疑问”。更主要的是陈独秀坚信马克思主义在欧洲革命的道路——依靠工农群众，“由宣传到组织，再到暴动”，是唯一正确的道路，从而把它与正规军队进行的革命战争对立起来。因此他以中央名义，发出一系列指示，不准党的优秀干部参加黄埔军校、北伐军和北伐军占领区的政权机关。于是苏联提供的大量军火都落到了蒋介石集团手中，使整个革命处于十分危险的境地。
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北伐战争的展大出陈独秀所料一路凯旋9月即饮马长江攻克汉口1o月攻占武昌随后挥师东南。北洋军阀东南五省联防总司令孙传芳调主力应付上海一时防务空虚在1o月和翌年2月两次动武装暴动结果因没有经验和资产阶级动摇等原因没有成功。接着陈独秀亲自出马与罗亦农、周恩来、赵世炎等八人组成特别委员会于3月21日北伐军兵临城下时动第三次暴动经过一天一夜的激烈战斗终于取得胜利。从北伐军打下南昌开始蒋介石即与帝国主义和江浙财团为中心的大资产阶级勾结准备叛变革命。他制造一系列惨案摧残领导的工农运动一路杀到上海。陈独秀估计到蒋介石也要向上海的特别是工人纠察队开刀一面请示国际一面准备武装反抗。但是国际来电不准军事反蒋可在群众中开展一次反右派的运动反对正在策划中的政变；“武器不要交出去必要时须隐藏起来”。中山舰事件时被蒋介石排挤出国、现在被共产国际弄回国抑制蒋介石的汪精卫这时到达上海右派和都来争取他。当时右派为了制造借口散布了许多谣言说要“打倒国民党”并指使工人冲击租界。陈独秀为了粉碎这种谣言于4月5日与汪表《国共两党领袖联合宣言》宣称不想打倒国民党而国民党也“决无有驱逐友党摧残工会之事”。陈独秀以为一纸宣言可以缓和上海的局势即朔江而上把中央迁到武汉。不料在12日蒋就在上海动反革命政变大肆残杀人和工人群众。陈独秀的大儿子陈延年也在政变后被派到上海工作时被捕牺牲。
上海政变后广州、四川等地国民党也先后转向反革命武汉地区陷入反革命四面包围的困境。陈独秀一面受到广大农民群众和等农运干部要求深入进行土地革命而国民党则要求限制甚至取消土地革命的强大压力；一面又受了共产国际的严令不准退出国民党不准破裂联合战线找不到出路终日惶惶不安。这时共产国际又派来罗易主张深入土地革命以巩固武汉革命根据地。鲍罗廷则认为东南地区反革命势力太强革命应向西北展。陈独秀赞同鲍的意见主张土地革命等到北伐打下北京后再说。在这种情况下4月底召开的五大没有解决任何问题。共产国际原想撤换陈独秀但没有找到合适的替代人仍选他当总书记。到7月12日共产国际来电改组党中央成立没有陈独秀的临时中央常务委员会15日汪精卫集团实行“分共”大革命终于失败。
中央根据共产国际指示精神组织了南昌起义、秋收暴动和广州暴动企图挽救革命的失败并在新派来的国际代表罗明纳兹的指导下召开了八七会议不指名批判了违背国际路线的陈独秀“右倾机会主义”。9月陈独秀和党中央先后迁到上海过起漫长的地下斗争生活。陈独秀几次写信给中央认为革命在往下落应该全面退却不应有暴动夺取政权的幻想遭到认为革命形势在不断高涨的中央的批驳。有的中央委员还把陈的意见当作笑话到处宣传。在任江苏省委组织部长的二儿子陈乔年的劝说下陈独秀不再写信而埋头于中国文字拼音化问题的研究。不久乔年也在国民党白色恐怖下被捕牺牲。共产国际和党中央多次邀请陈独秀去莫斯科讨论中国革命问题并参加六大他拒绝声言“中国革命应由中国人来领导”。中国大革命失败后从1923年起就以苏共党内反对派领袖身份进行活动的托洛茨基向斯大林实权派起了猛烈的进攻攻击其在中国推行机会主义路线应对失败负责；并认为当前中国没有革命形势民主革命已经过去应在城市中开展反对独裁、争取民主的国民会议运动以过渡到将来武装暴动一举夺取全国政权完成社会主义革命；反对农村武装斗争和六大规定的当前仍是资产阶级民主革命的路线。一部分中国留学生受到影响也进行反斯大林活动。他们被遣送回国后1928年在上海成立了中国托派组织宣传托洛茨基主义。翌年春天陈独秀等一批下台的党内中上层干部在阅读了托洛茨基论述中国革命、批判斯大林的文件后自认为茅塞顿开：大革命失败的根源是共产国际令加入国民党的机会主义路线。于是他们也结合起来在党内进行派别活动。8月5日陈独秀给中央一封长信要求以托派路线代替中央路线。同时他还反对中央在当时“中东路事件”中提出的“保卫苏联”的口号建议考虑中国人民的民族感情改用“反对国民党误国政策”的口号。这个意见含有合理的因素但共产国际代表和党中央把所有这些都视为“反党、反苏、产国际”的行为。11月15日中央政治局